À partir de 1840, la ville redevient un grand port colonial et commerce à nouveau avec l’Afrique. À la fin du siècle, la ville s'industrialise avec des entreprises chimiques, métallurgiques, alimentaires et les huileries. Au même moment le phylloxéra touche le vignoble.

Le 7 mai 1841, la première ligne de chemin de fer est ouverte entre Bordeaux et la Teste. Les trains partent alors de la première gare de Bordeaux, la gare Bordeaux-Ségur située rive gauche. En 1852, la ligne entre Bordeaux et Angoulême est ouverte permettant de relier Bordeaux à Paris. Les trains à destination de la capitale partaient de la gare de Bordeaux-Orléans située rive droite.

En 1870, Léon Gambetta forme un gouvernement à Tours qui devra se replier à Bordeaux. Antoine Alfred Eugène Chanzy rejoint le gouvernement à Bordeaux où il prône la poursuite de la résistance.

Dans les années qui suivirent la guerre de 1870, le corps de Santé de la Marine va connaître une crise et un déclin de ses trois écoles. C'est en 1890 que le projet du Ministre Édouard Barbey fut adopté, projet prévoyant la création d'une École du Service de Santé pour la Marine puis d'une Faculté d'État et l'existence de trois annexes.

C’est à Bordeaux, le 5 novembre 1890, qu’est inaugurée l’École Principale du Service de Santé de la Marine et des Colonies dans un ancien asile d’aliénés. Elle a pour mission de former des médecins et des pharmaciens. L’emplacement de l’École devait être provisoire mais il devient définitif avec la construction d'un bâtiment sur le cours Saint-Jean et d’un autre sur la rue Ferbos.

Pendant la Première Guerre mondiale, Paris étant menacée par l’avancée des armées allemandes, le gouvernement français se replia vers Bordeaux. La ville connaîtra alors une certaine prospérité grâce aux usines d’armement. En 1917, la ville devient le point de passage des soldats des "États-Unis d'Amérique". Elle est aussi à cet instant la ville de l’Action Française et des ligues qui rendent le climat politique agité.

La Seconde Guerre mondiale, marque une nouvelle période de troubles pour Bordeaux. La ville devient en 1940, pour la troisième fois de son histoire, le siège du gouvernement. Le fait que Bordeaux ait été le siège du gouvernement lorsque la France était en danger lui a valu le surnom de "capitale tragique". En juin 1940, alors que le gouvernement français s’apprête à signer l'armistice, le consul du Portugal, Aristides de Sousa Mendes délivre près de 30 000 visas à des réfugiés fuyant l’avancée de l’armée allemande. La ville est ensuite occupée par les nazis avec des collaborateurs zélés comme le maire Adrien Marquet ou le préfet Maurice Papon. Le port de Bordeaux acquiert durant la guerre un rôle nouveau et majeur dans l’économie de guerre du Reich. Une base sous-marine bétonnée est construite et des cargos forcent le blocus britannique pour approvisionner l’Allemagne en matières premières (caoutchouc naturel notamment) venus d'Extrême-Orient. Le maire de Bordeaux, Adrien Marquet, s’engage dans la collaboration aux côtés de Marcel Déat avec lequel il avait fondé avant-guerre le parti des Néo-Socialistes, proches des idées fascistes. Après avoir quitté Périgueux et Agen le 19 août 1944 et Pau le 20, les Allemands quittent Bordeaux le 28 août 1944.